综述：ACE2的主要功能以及在新型流感病毒中作用

甲状腺缓和以次变换肽(ACE) 2是羧赖氨酸ACE的相异常为，羧赖氨酸聚合甲状腺缓和以次II，这是肾以次-甲状腺缓和以次系统建筑设计(RAS)的主要活普遍性抑止剂。在2000年克隆ACE2之后，在此之前仍然说明了了三种主要的ACE2功能普遍性。

首先，ACE2仍然成为RAS的一个强力负适度突变，可平衡ACE的多种功能普遍性。通过靶向甲状腺缓和以次II，ACE2在心甲状腺系统建筑设计和许多其他器官中都看出出新保护依赖普遍性。

第二种ACE2被鉴可知为造成SARS病原也是此次2019新病原的辛本蛋白，而在SARS中都，ACE2的挂钩在免疫缺陷者后严重肺部肾衰竭的中风的系统中都起着最主要依赖普遍性，关于新病原经由ACE2的研究工作文献见以前述链接。

第三，ACE2及其相异常为Collectrin均则会与海上运输抗原相辅相成，并在十二指肠和肉道对的吸收中都发挥最主要依赖普遍性。

1.引介

肾以次-甲状腺缓和以次系统建筑设计(RAS)在确保肝功能稳态以及哺乳动常为细胞内体液和醋平衡上都起着起到。RAS的异常启动时与心甲状腺和十二指肠癌症如腹水、脑出新血和心力肾衰竭的中风的系统有关。肾以次作为抗原肽，可切削甲状腺缓和以次原显现出新甲状腺缓和以次I。甲状腺缓和以次变换肽(ACE)是切削甲状腺缓和以次I显现出新甲状腺缓和以次II的关单键抗原肽，甲状腺缓和以次II（Ang II）是RAS的关单键适度突变，并可通过两个G抗原偶联蛋白，甲状腺缓和以次II蛋白1改型蛋白(AT1R)和甲状腺缓和以次II蛋白2改型蛋白(AT2R)发挥生态学功能普遍性。尽管实际上其他Ang II聚合肽(如组织抗原肽和糜抗原肽)，但通常指出ACE是适度RAS中都Ang II显现出新的关单键肽，也似乎是唯一有效的肽。

2000年，见到了ACE的芳香族化合常为甲状腺缓和以次变换肽2（ACE2）。随后的迹象指出，ACE2通过将Ang II过氧化常为为甲状腺缓和以次1–7，对启动时的肾以次-甲状腺缓和以次系统建筑设计进行时负适度。一些研究工作支持甲状腺缓和以次1–7的排外适度依赖普遍性，这一依赖普遍性是通过减小大部分AT1蛋白依赖普遍性的依赖普遍性，值得注意是在甲状腺收缩和线粒体增殖上都。因此，甲状腺缓和以次1–7由于其在心甲状腺系统建筑设计中都的坏处依赖普遍性，是RAS系统建筑设计的关单键组成部分。除了具显现出新甲状腺缓和以次-(1–7)能力以外，ACE2是一种多功能普遍性肽，其坏处效果还似乎是其依赖普遍性于其他甲状腺活普遍性抑止剂的能力的结果。

随后，ACE2作为赖氨酸以外的依赖普遍性逐渐得到了阐明。值得注意是，在2003年后，ACE2已被鉴可知为传染病（SARS）病原感染者的一种须要蛋白，但也是抵抗传染病致死普遍性肺部肾衰竭的一种保护普遍性底物。有趣的是，ACE2的传染病病原蛋白功能普遍性与其对Ang II过氧化常为的辅突变在的系统上并毫无关系联，而ACE2依赖普遍性的Ang II过氧化常为对于肺部保护易受传染病改型肺部炎中风的系统的影响仍然很最主要。换句话说，SARS可选择了具作为肺部保护依赖普遍性的ACE2作为蛋白，让针对ACE2的靶向疗法（也就是上一次的理论上）进退两难。

此外，ACE2及其相异常为Collectrin已被鉴可知为甲状腺壁很薄解读中都普遍性海上运输抗原所才可的须要底物。Collectrin也似乎在胰岛β线粒体胰岛以次分泌和/或胰岛线粒体生长中都发挥依赖普遍性。

2.ACE三兄弟底物

ACE最初在1956年被分离出新时被称为“腹水升华肽（hypertensin-converting enzyme）”。人类ACE遗传常为质位处17号等位辛因上，字节一种180kDa抗原，具两个相异RNA。每个RNA都有一个有名的硫相辅相成辛序，His-Glu-X-X-His(HEXH辛序)，这种辛序实际上于许肽中都。ACE是一种I改型跨腹腔糖抗原，通过单个羧辛一端跨腹腔区锚可知在质腹腔上。在人类中都，仍然说明了两种多种不同的ACE同工肽，一种是在肺部表皮很薄和肾、肉、内膜和脉络丛的刷状缘腹腔上见到的丰富的体线粒体表现形式，另一种是仅在肾上腺中都见到的ACE生发表现形式。这两种ACE亚改型都是腹腔包在抗原，在线粒体很薄，它们作为外切肽溶解重复抑止剂。ACE可以从线粒体很薄乙烯，从而充作硫化常为肽。然而，硫化常为ACE的生态学意义仍不似乎。

由此可知1.ACE，ACE2和Collectrin的域构造

每种抗原都是隐含瞬时抑止剂的I改型相对于抗原，用灰色回应，而跨腹腔RNA则用黑色回应。硫相辅相成辛序（HEMGH）在ACE中都重复两次，在ACE2中都重复一次，并且位处橙黄色侧边回应的相异周边地区。ACE2和Collectrin之间的相异区域以绿色回应。大写字母所称的是每种人类抗原质中都的总共。

ACE2由805个组成，是具单一胞外催化剂RNA的I改型跨腹腔糖抗原。人类ACE2遗传常为质仍然被克隆并被可知位到X等位辛因上。像ACE一样，ACE2有两个RNA:氨辛一端催化剂RNA和羧辛一端RNA。催化剂RNA有一个活普遍性亚辛--硫钛赖氨酸RNA--并且与ACE的氨辛RNA看出出新41.8%的多抑止剂一致普遍性。ACE2的羧辛一端RNA与Collectrin有48%的多抑止剂一致普遍性，Collectrin是一种非催化剂抗原，最近被显然在十二指肠的再继续吸收、胰腺β线粒体增殖，以及似乎胰岛以次胞吐等上都具起到。

3.ACE2功能普遍性

以以前研究工作观察到ACE2主要在心脏、十二指肠和肾上腺中都可知位，在其他多种组织中都低水平解读，常常是结肉和肺部，而后来的研究工作也指出ACE2在肠胃脏和肉等其他器官中都也具最主要依赖普遍性。在心脏中都，ACE2在表皮线粒体和心肌线粒体中都解读。在十二指肠中都，ACE2原产于管状甲状腺壁的管腔很薄；在肾上腺中都，解读于肾上腺间质线粒体。ACE2通常可知位处甲状腺壁的腔面，这与ACE相排外，ACE显然均匀原产在自由电子线粒体的顶腹腔和一个大侧边腹腔之间。而当SARS病原通过解读ACE2的线粒体腔面进行时感染者时，其感染者效力提高10倍。

3.1 ACE2的赖氨酸功能普遍性

ACE和ACE2都属于钛抗原肽的M2三兄弟，其活普遍性亚辛域暴露于线粒灌注很薄，增进重复抑止剂的生常为合成。ACE和ACE2都通过能用硫催化剂排外应，硫与活普遍性亚辛内保守的酪氨酸碳原子，增进阴离子对质子化羰辛单键的亲威慑，形成非共价相辅相成的。除了两个酪氨酸(位处HEXXH辛序内)，还有一个谷氨酸核苷酸参予硫离子的碳原子，位处ACE和ACE2中都HEXXH辛序的23个的一端。与抑止剂(MLN4760)相辅相成的ACE2相比，天然ACE2的构造系统普遍性揭示了一个大的“铰链弯曲”文学运动，其中都赖氨酸RNA的催化剂亚RNAI和II表现出新从停止使用到填满的转变。这种文学运动是由抑止剂的相辅相成造成的，并为催化剂重新可知位关单键核苷酸。

由此可知2. ACE2在肾以次-甲状腺缓和以次系统建筑设计中都的依赖普遍性示意由此可知

甲状腺缓和以次I（Ang I； DRVYIHPFHL）充作ACE（一种二抑止剂辛羧赖氨酸）的质子化，并被升华为甲状腺缓和以次II（Ang II； DRVYIHPF），这是经典RAS的主要活普遍性抑止剂。 ACE2催化剂并灭活甲状腺缓和以次II，并显现出新甲状腺扩张抑止剂甲状腺缓和以次1-7（Ang 1-7； DRVYIHPF），该抑止剂与Mas蛋白相辅相成和/或过氧化常为为非活普遍性抑止剂。 红色箭头所称示ACE乙烯亚辛； 金色箭头看出ACE2乙烯亚辛。不必所称出新，ACE2是一种非辛因表达抗原肽，可以乙烯多种其他质子化，例如Apelin。

尽管有相像之处，ACE和ACE2的功能普遍性多种不同；ACE从其质子化(二抑止剂辛赖氨酸，DPP)中都拘禁一个氧端二抑止剂，而ACE2则切削一个(单羧赖氨酸)。ACE2催化剂可在底物和微小或碱普遍性氧一端核苷酸之间优先溶解的质子化的抑止剂。当AngI由ACE升华成强效甲状腺收缩剂AngII时，ACE2可乙烯Ang I，显现出新推论为无活普遍性的甲状腺缓和以次1-9抑止剂，然后可以通过ACE或其他赖氨酸升华为甲状腺扩张抑止剂Ang1-7。另外，ACE2可必要生常为合成Ang II显现出新甲状腺缓和以次1–7，其效率大于将Ang I升华为甲状腺缓和以次1–9。ACE2结晶的分辨率看出，这些质子化辛因表达关联性是由于精氨酸-273与质子化的氧一端形成醋桥（Salt-bridger），随之而来ACE2中都相辅相成刚毛很小，而在ACE中都，该核苷酸被很小的谷氨氨辛胺核苷酸转用。虽然有已知的形成Ang 1-7的肽，例如奈特于林(neprilysin)、脯氨氨辛内赖氨酸24.26和thimet寡赖氨酸，但ACE2的鉴可知再进一步支持了Ang 1-7的生态学意义。这种抑止剂已被显然与G抗原偶联蛋白Mas相互依赖普遍性，依赖普遍性其甲状腺保护依赖普遍性。ACE2还依赖普遍性于抑止剂Apelin-13和Apelin-36的氧一端，并在灌注以高催化剂效率从其中都切削出新。Apelin合成首先为77个以前荷尔蒙，后加工成36个抑止剂的apelin-36；再进一步抗原溶解切削显现出新Apelin-13。Apelin-13系统建筑设计给药增进大鼠和小鼠低肝功能。有趣的是，Apelin-13 (F13A)的氧一端核苷酸的修饰失去了其正向依赖普遍性，并再进一步GABA野生改型Apelin-13的依赖普遍性，推论ACE2在Apelin抑止剂生常为合成中都具依赖普遍性。

ACE溶解Ang I才可要钛离子参予。同样，ACE2活普遍性也受钛离子的适度。然而，钛离子实际上可减小ACE2对Ang I的溶解，但抑止了AngII的乙烯。有人提出新氯化常为相辅相成则会造成活普遍性亚辛顺式的细微变化，这种变化则会增进或致使质子化相辅相成。钛离子减小至超过100毫摩尔，虽然仍处于人血中都生理酸度，但已可减小ACE2对Ang I的切削，减缓了ACE2对AngII的切削，。这将具减小甲状腺收缩普遍性的Ang II在十二指肠中都局部酸度的依赖普遍性，此指甲甲状腺收缩普遍性的Ang II和ACE2都有高质量的解读，且线粒灌注钛离子水平波动较大。

3.2 .ACE2辅突变的抑止剂和活化剂

各种ACE抑止剂，如卡托特于和赖诺特于不影响ACE2的活普遍性，而ACE2活普遍性可被二抑止剂Pro-Phe抑止，并且据此仍然开发了特可知的ACE2抑止剂，例如抑止剂类似常为DX600和MLN 4760 ((S，S)-2-[1-羧辛-2-[3- (3，5-苯酚苄辛)-3H-咪唑4-辛]-乙胺辛]-4-甲辛戊酸)。MLN 4760是第一个辛于Ang I的氧端二抑止剂(His-Leu)合理建筑设计的ACE2抑止剂，具较高的效价(Ki=0.44 nM)和辛因表达。ACE2对ACE的排外适度轴促使研究工作人员慎重考虑ACE2对动常为模改型心甲状腺癌症的似乎影响。通过遗传常为质疗法或拆分抗原进行时ACE2疗法确实改善了腹水、动脉粥样硬化和十二指肠癌症。辛于电子顺式的药常为检验确可知了两种ACE2启动时剂化合常为(xanthenone和resorcinolnaphthalein)，均则会中都度减慢ACE2活普遍性。然而，由此可知不似乎这些化合常为的辛因表达。

3.3 ACE2的赖氨酸非依赖普遍性功能普遍性

尽管ACE2作为赖氨酸催化剂Ang II乙烯，但最近的研究工作指出ACE2的跨腹腔区也具生态学功能普遍性。2003年，传染病疫情威胁到当今，ACE2被鉴可知为致病病原体传染病病原的功能普遍性蛋白。解读ACE2非辅突变遗传常为质的线粒体仍然允许传染病免疫缺陷者，这指出ACE2的赖氨酸依赖普遍性对于传染病病毒转至消化系统线粒体不是须要的。与生态学结果相一致，构造系统普遍性指出，传染病病原Spike抗原接触ACE2催化剂RNA的亚RNAI的顶端，但不影响亚RNAII，也不填满赖氨酸活普遍性亚辛。当传染病改型肺部炎病原与ACE2相互连接时，ACE2的外RNA被乙烯，而跨腹腔RNA被内在化，使病毒颗粒-消化系统线粒体再进一步糅合。因此，尽管详细的的系统仍不似乎，但ACE2的跨腹腔区与传染病病原-蛋白复合常为在传染病病原感染者中都从线粒体腹腔到线粒体质的海上运输有关。

由此可知3. ACE2的翻译后修饰； 密切相关和穿孔

SARS病原（SARS-CoV）以Clathrin抗原依赖普遍性方式与ACE2相辅相成并内在化，以使其转至线粒体。 腹腔糅合是通过抗原肽（例如胰抗原肽或furin抗原肽）Spike依赖普遍性启动时，病毒RNA被拘禁到线粒体质中都，从而引发SARS感染者。 跨腹腔抗原肽（ADAM17）切削ACE2的线粒灌注近腹腔区域，将辅突变的胞外域拘禁到线粒灌注周边环境中都。 由此可知不似乎这种ACE2乙烯是否有助于SARS中风。

由此可知4. ACE2与B0AT1海上运输抗原的相互依赖普遍性

ACE2与B0AT1海上运输抗原（SLC6A19）相互依赖普遍性，这是肉道甲状腺壁中都该海上运输抗原的自由电子很薄解读所须要的。 由此可知不似乎ACE2的切削是否有助于为B0AT1提供中都普遍性。

大鼠十二指肠分离的Collectrin遗传常为质在再继续生收集管中都的解读系统普遍性。Collectrin与ACE2的氧一端有47.8%的同一普遍性；然而，与ACE2多种不同，Collectrin缺乏活普遍性羧赖氨酸催化剂RNA（由此可知1）。初次调查报告纪录了Collectrin可知位在集合管甲状腺壁的线粒体质中都，但再进一步的研究工作指出Collectrin主要可知位在肌腱管状甲状腺壁的刷状缘(管腔侧)。通过对小鼠的遗传常为质可知位研究工作，碰巧见到Collectrin是中都普遍性海上运输抗原的最主要适度突变。Collectrin敲除小鼠的体液中都出新现过量的中都普遍性(酪氨酸和赖氨酸)。生化研究工作指出，Collectrin与B0AT1中都普遍性海上运输抗原相辅相成，并对这些海上运输抗原在肾肌腱小管再继续吸收所才可的线粒体很薄的正确解读起起到。尽管构造相像，ACE2并不与十二指肠中都的海上运输抗原相辅相成，而是与肉道中都的海上运输抗原相辅相成，在肉道中都ACE2高度解读，被吸收。而ACE2的这一功能普遍性与其赖氨酸活普遍性毫无关系，其赖氨酸活普遍性不是与海上运输抗原配对所须要。

由此可知1.ACE，ACE2和Collectrin的域构造

每种抗原都是隐含瞬时抑止剂的I改型相对于抗原，用灰色回应，而跨腹腔RNA则用黑色回应。硫相辅相成辛序（HEMGH）在ACE中都重复两次，在ACE2中都重复一次，并且位处橙黄色侧边回应的相异周边地区。ACE2和Collectrin之间的相异区域以绿色回应。大写字母所称的是每种人类抗原质中都的总共。

4.ACE2解读的适度

4.1 .ACE2的核苷酸转录

ACE2最初是使用人类肾衰竭普遍性心室的cDNA文库克隆的，而ACE2 mRNA水平的解读则根据生理和流行病学以前提条件而动态变化。目以前为止愈来愈多的迹象指出，ACE抑止剂或AT1蛋白阻滞剂对RAS的抑止依赖普遍性则会挂钩ACE2mRNA的解读。抑止醋皮质荷尔蒙（或醛固酮）似乎通过抑止氧化应激而减小了巨噬线粒体中都的ACE2 mRNA。包在括Ang II、线粒体突变和NF-κB在内的炎症瞬时似乎则会抑止ACE2核苷酸。干扰以次-γ和白线粒体介以次-4挂钩甲状腺壁中都ACE2遗传常为质的解读。因此，炎症瞬时，包在括Ang II、线粒体突变和核突变κB，均则会能抑止ACE2核苷酸。

Ace2敲除小鼠心脏缺氧正向遗传常为质的挂钩。组织局部缺氧减小了人和大鼠脑出新血中都ACE2的解读但在大鼠模改型研究工作中都，未观察到脑出新血中都ACE2遗传常为质水平的变化。ACE2过度解读抑止心脏成纤维线粒体缺氧正向的胶原聚合。在缺氧的肺部黏膜线粒体中都，缺氧以以前的ACE2遗传常为质水平上升时，HIF（缺氧正向突变）-1α获取后的以以前减小至接近辛线水平。因此，低氧以前提条件下ACE2解读的转录仍然难以明确，似乎是周边环境或线粒体/器官依赖普遍性的。全排外式维甲酸也看出出新能提高自发普遍性腹水大鼠的ACE2遗传常为质水平。肠胃线粒体器突变1β (HNF-1β，TCF2)学遗传普遍性的都应该北至南了解，是一种组织辛因表达核苷酸突变，其在人类中都的突变似乎则会随之而来肾刚毛肿、生殖器脊柱、胰腺萎缩和MODY5。在线粒体系中都，ACE2被鉴可知为HNF-1β的必要靶遗传常为质，并非HNF-1α (TCF1)，并且在ACE2启动子区有多个HNF-1β相辅相成亚辛。ACE2相异常为Collectrin位处靠近X等位辛因上的ACE2亚辛，也是HNF-1核苷酸突变的靶遗传常为质，包在括胰腺β线粒体中都的HNF-1α和肾甲状腺壁中都的HNF-1β。因此，我们可以推论ACE2和Collectrin遗传常为质的解读是由HNF-1核苷酸突变协同适度的。

4.2 .ACE2穿孔和密切相关

ACE2被鉴可知为传染病病原蛋白，据报导，ACE2作为清晰底物和/或其跨腹腔区在感染者时与传染病病毒外壳一起被密切相关，此内吞依赖普遍性对免疫缺陷者至关最主要。即使拆分SARS很薄配体 Spike抗原与ACE2相互依赖普遍性时，密切相关也能发生。仍然有人提出新两种间接地，即Clathrin抗原依赖普遍性和非依赖普遍性传染病改型肺部炎病原转至靶线粒体间接地。然而，ACE2线粒体质尾的依赖普遍性是有争议的；例如在另一项研究工作中都，ACE2线粒体质尾的其则会并不影响传染病改型肺部炎-CoV的转至，但它则会消散这一过程。与ACE相像，ACE2可受到近腹腔乙烯意外事件(穿孔)的影响，拘禁辅突变胞外RNA。佛波酯、离子霉以次、内毒以次、白线粒体介以次-1β或坏死突变α可冲动该过程。穿孔是由混杂的“sheddase”，ADAM17(或TACE，坏死突变-α升华肽；由此可知3)依赖普遍性，ADAM17-敲除线粒体中都，ACE2穿孔减缓。此外，钙调抗原相辅相成亚辛在ACE2的胞质口部被鉴可知，钙调抗原的抑止减小ACE2胞外RNA向培养上清液的拘禁（穿孔）。尽管因为重复ACE2和残留的胞内RNA的依赖普遍性由此可知未确可知，因为ACE2胞外RNA穿孔的生理依赖普遍性仍然难以确可知，但穿孔显然与传染病改型肺部炎-CoV线粒体的转至和解码有关，并且ADAM17抑止剂可在灌注抑止传染病改型肺部炎-CoV的解码。

注解：

10.1007/s11427-020-1637-5?slug=abstract

(20)30183-5/fulltext

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